Focus on

• Utilizzando biopsie raccolte al basale, durante il trattamento e al momento della progressione da pazienti dello studio DAISY, sono stati indagati i meccanismi d’azione e di resistenza a trastuzumab deruxtecan.
• L’analisi ha dimostrato l’esistenza di una correlazione tra espressione di HER2 e captazione di trastuzumab deruxtecan nelle cellule tumorali.
• Trastuzumab deruxtecan non ha modulato i linfociti intratumorali, ma ha ridotto il livello di espressione di PD-L1.
• La presenza di un’elevata percentuale di cellule HER2 0, insieme alla loro distribuzione spaziale, è risultata associata alla non-risposta al farmaco.

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è un anticorpo farmaco-coniugato anti-HER2 che ha dimostrato un’elevata attività antitumorale nel carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2+ e HER2-low.
• L’obiettivo dello studio era caratterizzare il meccanismo d’azione e di resistenza a T-DXd in pazienti dello studio DAISY.

Come è stato condotto questo studio?

• DAISY è uno studio clinico di fase II (NCT04132960) che ha valutato l’efficacia di T-DXd nel MBC in base al livello di espressione di HER2 (HER2+, HER2-low e HER2-).
• L’effetto bystander e la captazione di T-DXd sono stati analizzati mediante immunoistochimica (IHC) (HER2, gH2AX e T-DXd) su biopsie tumorali raccolte al basale e durante il trattamento (n = 10 pazienti).
• Gli effetti immunitari di T-DXd sono stati esaminati mediante immunofluorescenza multiplex (anticorpi anti-CD3, CD4, CD8, CD68, FoxP3, PD-1, PD-L1, CK/SOX10) su biopsie tumorali raccolte al basale e durante il trattamento (giorno 22 o 43, n = 31 pazienti).
• I meccanismi di resistenza sono stati analizzati su campioni tumorali prelevati al basale (n = 118) e al momento della progressione mediante sequenziamento dell’intero esoma (WES) (n = 24) e IHC (n = 25).
• Il valore predittivo della distribuzione spaziale di HER2 è stato studiato con tecniche di intelligenza artificiale (IA) utilizzando algoritmi debolmente supervisionati e di raggruppamento applicati a immagini di vetrini HER2+ al basale (n = 61).

Cosa aggiunge questo studio?

• Le analisi molecolari hanno dimostrato che le cellule tumorali con bassi livelli di espressione di HER2, ma non le cellule HER2-null, captano T-DXd (p = 0,053).
• Nell’intera popolazione (n = 31), una diminuzione delle cellule PD-L1+ è risultata associata a una migliore risposta obiettiva (BOR) (p = 0,008).
• Non è stata osservata alcuna modulazione di cellule T e macrofagi (p non significativa per entrambi).
• Una riduzione del livello di espressione di PD-L1 è stata rilevata nel MBC HER2+ (n = 18; p = 0,02).
• Gli algoritmi di raggruppamento hanno identificato un cluster associato a una BOR inferiore (p = 0,0008) e caratterizzato dalla presenza di ampie aree di cellule tumorali HER2 IHC0 distanti dalle cellule HER2 IHC3+.
• Alla progressione, una riduzione del livello di espressione di HER2 è stata osservata in 13/20 (65%) pazienti.
• I risultati del sequenziamento del DNA sono preliminari e richiedono ulteriori validazioni.

• L’analisi delle biopsie raccolte durante il trattamento ha dimostrato l’esistenza di una correlazione tra espressione di HER2 e captazione di T-DXd nelle cellule tumorali.
• T-DXd non ha modulato i linfociti intratumorali, ma ha ridotto il livello di espressione di PD-L1.
• È emersa un’associazione tra percentuale di cellule HER2 0, distribuzione spaziale delle stesse e mancata risposta al farmaco.
• Complessivamente, l’espressione di HER2 appare essere un fattore determinante dell’attività antitumorale di T-DXd.