Focus on

• Dati clinici suggeriscono l’esistenza di un sottogruppo di carcinomi mammari HR+/HER2+ che potrebbero rispondere al trattamento endocrino.
• L’analisi di espressione genica dello studio PerELISA qui presentata ha consentito di identificare 13 geni sovraespressi e dimostrato l’esistenza di livelli significativamente più bassi della firma RBsig nel carcinoma mammario endocrino-sensibile rispetto al non endocrino-sensibile.
• Data l’associazione tra firma RBsig e resistenza agli inibitori CDK4/6, le pazienti con malattia HER2+ endocrino-sensibili potrebbero essere candidate ideali per la partecipazione a studi su tale classe di farmaci.

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• La positività per HER2 è un fattore determinante di endocrino-resistenza nel carcinoma mammario (BC) HR+.
• Tuttavia, dati clinici suggeriscono l’esistenza di un sottogruppo di BC HR+/HER2+ che potrebbero essere endocrino-sensibili e avere una storia naturale simile ai tumori HR+/HER2-, in particolare quando viene inibita la segnalazione HER2.
• Data la scarsità di dati sulle basi genomiche dell’endocrino-sensibilità nel BC HR+/HER2+, è stata pianificata la conduzione nell’ambito dello studio PerELISA dell’analisi di espressione genica qui presentata.
• Obiettivo dell’analisi è definire le caratteristiche genomiche associate all’endocrino-sensibilità nel BC HR+/HER2+.

Come è stato condotto questo studio?

• PerELISA è uno studio multicentrico di fase II di terapia neoadiuvante che ha valutato l’efficacia di un regime senza chemioterapia basato sulla doppia inibizione di HER2 (trastuzumab-pertuzumab) in associazione a letrozolo in pazienti con BC HR+/HER2+ selezionate in base alla risposta Ki67 dopo 14 giorni di letrozolo in monoterapia (Guarneri V et al. Ann Oncol 2019).
• L’endocrino-sensibilità era definita per protocollo come riduzione relativa di Ki67 al giorno 14 ≥20% rispetto al basale (risposta antiproliferativa).
• Utilizzando la piattaforma nCounter, è stata quantificata l’espressione di 555 geni in campioni tumorali prelevati al basale da 56 pazienti.

Cosa aggiunge questo studio?

• Utilizzando un’analisi di significatività dei microarray (SAM) a due classi non appaiata (tasso di false scoperte [FDR] <1%), sono stati identificati 13 geni sovraespressi nel BC endocrino-sensibile rispetto al non endocrino-sensibile (NAT1, RERG, SCUBE2, RGS22, ERBB4, PGR, ADRA2A, H19, ESR1, IKBKB, CA12, CELSR1, IL6ST).
• Nessun gene è risultato sottoespresso con FDR <1%.
• È stata calcolata una firma pubblicata di perdita di RB (RBsig), precedentemente descritta come potenzialmente in grado di predire la resistenza agli inibitori CDK4/6 nel BC HR+/HER2- e associata ai tassi di risposta completa patologica (pCR) nel BC HR+/HER2+ trattato con chemioterapia neoadiuvante (Malorni L et al. Oncotarget 2016).
• I livelli di RBsig sono risultati significativamente più bassi nel BC endocrino-sensibile rispetto al non endocrino-sensibile (p del t-test = 0,007).

• Un sottogruppo di BC HR+/HER2+ è sensibile al trattamento endocrino, mostrando processi biologici simili a quelli individuati nel BC HR+/HER2-.
• Potenzialmente, tali pazienti potrebbero essere candidate ideali per la partecipazione a studi sugli inibitori CDK4/6 nel BC HR+/HER2+.